1.用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復(fù)發(fā)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者的治療。對于存在表皮生長因子受體(EGFR)基因突變或間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的患者，在開始本品治療前應(yīng)接受相應(yīng)的標準靶向藥物治療后進展、且至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復(fù)發(fā)。
2.用于腺泡狀軟組織肉瘤、透明細胞肉瘤以及既往至少接受過含蒽環(huán)類化療方案治療后進展或復(fù)發(fā)的其他晚期軟組織肉瘤患者的治療。
3.用于既往至少接受過2種化療方案治療后進展或復(fù)發(fā)的小細胞肺癌患者的治療。
4.用于具有臨床癥狀或明確疾病進展的、不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌患者的治療。
該適應(yīng)癥是基于一項包括91例晚期甲狀腺髓樣癌的ⅡB期臨床試驗的結(jié)果給予的附條件批準。該適應(yīng)癥的完全批準將取決于正在進行的確證性試驗證實本品在該人群的臨床獲益。(見[臨床試驗])
5.用于進展性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌患者。
6.本品聯(lián)合貝莫蘇拜單抗注射液、卡鉑和依托泊苷用于廣泛期小細胞肺癌
(ES-SCLC)患者的一線治療。
7.本品聯(lián)合貝莫蘇拜單抗注射液，用于既往系統(tǒng)性抗腫瘤治療后失敗且不
適合進行根治性手術(shù)治療或根治性放療的非微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（非MSI-H）或
非錯配修復(fù)基因缺陷（非dMMR）的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌。
基于替代終點獲得附條件批準上市，暫未獲得臨床終點數(shù)據(jù)，有效性和安
全性尚待上市后進一步確證。本適應(yīng)癥的完全批準將取決于正在開展的確證性
隨機對照臨床試驗?zāi)芊褡C實貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼膠囊治療臨床獲益。

本品應(yīng)在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗醫(yī)生的指導(dǎo)下使用
(1)推薦劑量及服用方法
鹽酸安羅替尼的推薦劑量為每次12mg，每日1次，早餐前口服。連續(xù)服藥2周，停藥1周，即3周(21天)為一個療程。直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。用藥期間如出現(xiàn)漏服，確認距下次用藥時間短于12小時，則不再補服。
(2)劑量調(diào)整
本品使用過程中應(yīng)密切監(jiān)測不良反應(yīng)，并根據(jù)不良反應(yīng)情況進行調(diào)整以使患者能夠耐受治療。本品所致的不良反應(yīng)可通過對癥治療、暫停用藥和/或調(diào)整劑量等方式處理。根據(jù)不良反應(yīng)程度，建議在醫(yī)師指導(dǎo)下調(diào)整劑量：①第一次調(diào)整劑量：10mg，每日一次，連服2周，停藥1周；②第二次調(diào)整劑量：8mg，每日一次，連服2周，停藥1周(關(guān)于劑量調(diào)整方法請參考表1～2及[注意事項])。如8mg劑量仍無法耐受，則永久停藥。
發(fā)生非出血性不良反應(yīng)時，首先應(yīng)參照表1的總原則進行劑量調(diào)整。當發(fā)生出血的不良反應(yīng)時則參照表2進行劑量調(diào)整。
表1：根據(jù)不良反應(yīng)級別的劑量調(diào)整總原則
NCI CTC AE4.0：美國國家癌癥研究所常見藥物毒性反應(yīng)分級標準4.0版。
后述不良反應(yīng)級別均按此標準定義。
表2：發(fā)生出血不良反應(yīng)時的劑量調(diào)整原則
*出血不良反應(yīng)包括：咯血、消化道出血、鼻出血、支氣管出血、牙齦出血、肉眼血尿、便潛血和腦出血等。
肝腎功能不全患者的用藥
目前尚無本品對肝腎功能不全患者影響的相關(guān)數(shù)據(jù)。輕中度肝腎功能不全患者須在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用本品，重度肝腎功能不全患者禁用。
CYP1A2和CYP3A4/5強抑制劑和誘導(dǎo)劑
CYP1A2和CYP3A4/5強抑制劑(如環(huán)丙沙星或酮康唑)可能增加本品的血漿濃度，CYP1A2和CYP3A4/5誘導(dǎo)劑(如奧美拉唑或利福平)可能降低本品的血漿濃度，建議避免與CYP1A2和CYP3A4的抑制劑及誘導(dǎo)劑合用(見[藥物相互作用])。

本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的判斷為可能由安羅替尼引起的不良反應(yīng)及其發(fā)生率。不良反應(yīng)包括由研究者判定為與安羅替尼肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)以及無法判定的不良事件。由于各臨床試驗不是在相同條件下開展，一個臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率與其他臨床試驗觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不宜直接比較，也未必能準確預(yù)測臨床實踐中的真實發(fā)生率。
安全性特征
總結(jié)了安羅替尼已開展的23項臨床試驗總計1888例晚期腫瘤患者的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，覆蓋了非小細胞肺癌、軟組織肉瘤、小細胞肺癌和甲狀腺髓樣癌等實體瘤患者。這些患者起始口服安羅替尼的劑量為12mg，連服2周，停藥1周。發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)有：高血壓、疲乏、手足綜合征、高甘油三酯血癥、蛋白尿、腹瀉、食欲下降、血促甲狀腺激素升高、高膽固醇血癥、甲狀腺功能減退癥等。
不良反應(yīng)匯總表
表3匯總了這23項安羅替尼臨床試驗，觀察1888例患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，并按照系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出。發(fā)生頻率分為：十分常見(≥10％)，常見(1％～10％，含1％)，偶見(0.1％～1％，含0.1％)，罕見(0.01％～0.1％，含0.01％)，十分罕見(＜0.01％)。在每個發(fā)生頻率分組內(nèi)，按嚴重程度從高到低依次列出這些不良反應(yīng)。
表3：使用安羅替尼患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況
a流感樣反應(yīng)主要表現(xiàn)為寒顫、鼻塞、流鼻涕、肌肉酸痛、乏力等癥狀；
b水腫包括外周水腫、面部水腫、局部水腫、全身性水腫；
c超敏反應(yīng)包括全身過敏性反應(yīng)、上呼吸道超敏反應(yīng)、急性過敏反應(yīng)等；
d臨床試驗排除了存在創(chuàng)口未愈合的患者；
e咯血包括咯血和支氣管出血等肺和上呼吸道的出血事件；
f消化道出血包括齒齦出血、口腔出血、咽部充血、胃出血、腸出血、肛門出血、痔瘡出血等；
g其它出血包括腫瘤出血、甲床出血、傷口出血、皮下出血、陰道出血、月經(jīng)增多、子宮出血、視網(wǎng)膜出血、結(jié)膜出血和腦出血等；
h手足綜合征在MedDRA中的術(shù)語為掌跖紅腫綜合征；
i肌肉骨骼痛包括背痛、肢體疼痛、肌痛、骨骼肌肉疼痛、頸痛、骨痛、胸部肌肉骨骼疼痛和腰肋疼痛；
j癲癇包括部分性癲癇發(fā)作；
k心率失常包括心率失常、竇性心率失常、室性心律失常;
l期外收縮包括室性期外收縮、室上性期外收縮；
m靜脈血栓形成包括腔靜脈血栓形成、盆腔靜脈血栓形成、頸靜脈血栓形
成、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成;
n腹痛包括腹痛、上腹痛、下腹痛、腹部不適；
o牙齦疼痛包括牙疼、牙齦疼痛、非感染性齦炎、牙齦腫脹、牙周病；
p皮疹包括皮疹、斑丘疹、蕁麻疹、濕疹、藥疹、丘疹、瘙癢性皮疹;
q皮炎包括皮炎、過敏性皮炎、皮肌炎、大皰性皮炎;
r皮膚反應(yīng)包括皮膚反應(yīng)、皮膚毒性、皮膚潰瘍、類天皰瘡；
s紅斑包括多形性紅斑、紅斑；
t尿路感染包括尿路感染、尿頻;
u上呼吸道感染包括上呼吸道感染、口咽疼痛、喉部疼痛、流涕、慢性支
氣管炎、喉部炎癥、咽部炎癥;
安羅替尼重要不良反應(yīng)
基于使用安羅替尼的2574例晚期腫瘤患者的安全性特征，現(xiàn)重點列出以下特定的不良反應(yīng)信息。
出血 出血是安羅替尼最重要的不良反應(yīng)，單藥研究共報告了142例咯血(7.5％)，其中13例(0.7％)為3/4級咯血，3例(0.2％)因大咯血導(dǎo)致死亡。
其它出血事件包括：鼻衄88例(4.7％)，其中3/4級32例(0.2％)；齒齦出血60例(3.2％)，其中3/4級1例(0.1％)；喉部出血13例(0.7％)，上消化道出血15例(0.8％)，其中3/4級6例(0.3％)，2例(0.1％)死亡；下消化道出血37例(2.0％)，其中3/4級4例(0.2％)，1例(0.1％)死亡；肺出血4例(0.2％)，1例(0.1％)死亡；腦出血6例(0.3％)，其中3/4級4例(0.2％)，1例(0.1％)死亡。指/趾甲下淤血變色33例(1.8％)，陰道出血11例(0.6％)，均為1/2級。
聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑研究共報告了39例咯血（5.7％），其中3/4級3例
（0.4％），2例（0.3％）因大咯血導(dǎo)致死亡。其他出血事件包括：鼻衄37例
(5.4％)，均為1/2級;牙齦出血25例(3.6％），均為1/2級;上消化道出血
3例（0.4％)，其中3/4級1例（0.1％);下消化道出血7例（1.0％)，均為
1/2級;大腦出血1例(0.1％)，陰道出血4例(0.6％)，均為1/2級。
高血壓 高血壓是安羅替尼最常見的不良反應(yīng)，單藥研究共報告發(fā)生1084例(57.4％)高血壓，其中3/4級283例(15.0％)。
聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑研究共報告發(fā)生289例（42.1％）高血壓，其中
3/4級105例（15.3％);至事件發(fā)生的中位時間為7.0天（范圍：2.0-28.0
天），中位持續(xù)時間為10.0天（范圍：4.0-26.0天）。
心肌缺血 單藥研究共報告發(fā)生33例(1.8％)心肌缺血，其中1級31例，2級2例。聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑研究報告發(fā)生10例（1.5％），其中3/4級1例
（0.1％）。包括復(fù)發(fā)性心肌缺血、急性心肌缺血和缺血性心肌病等（不包括
心肌缺血的心電圖）。
蛋白尿 單藥研究共報告發(fā)生蛋白尿691例(36.6％)，其中3/4級45例(2.4％)。
聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑研究報告發(fā)生181例(26.4％)，其中3/4級5例
(0.7％)
手足綜合征 單藥研究共報告發(fā)生手足綜合征809例(42.9％)，其中3/4級84例(4.5％)；
聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑研究報告發(fā)生164例（23.9％），其中3/4級36例
(5.2％）；至事件發(fā)生的中位時間為49.0天（范圍：25.0-92.0天），中位持
續(xù)時間為24.0天（范圍：11.0-65.0天）。手足綜合征表現(xiàn)為手足掌底部位皮
膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的復(fù)合表現(xiàn)，常伴有疼痛。
胃腸道反應(yīng) 單藥研究共報告發(fā)生腹瀉664例(35.2％)，其中3/4級36例(1.9％)；腹痛515例(27.3％)，其中3/4級25例(1.3％)；惡心246例(13.0％)，其中3/4級2例(0.1％)；嘔吐253例(13.4％)，其中3/4級7例(0.4％)；腹脹110例(5.8％)，其中3/4級3例(0.2％)；腸梗阻27例(1.4％)，其中3/4級20例(1.1％)。聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑研究報告發(fā)生腹瀉140例(20.4％)，其中3/4級
13例（1.9％）；腹痛29例（4.2％)，其中3/4級1例(0.1％）；惡心63例
(9.2％)，其中3/4級1例(0.1％)；嘔吐41例(6.0％)，其中3/4級1例
（0.1％）；腹脹16例（2.3％），其中3/4級2例（0.3％）；腸梗阻4例
(0.6％)，其中3/4級3例(0.4％)。
牙齦口腔腫痛單藥研究共報告發(fā)生口腔黏膜炎220例（11.7％），其中3/4級
14例(0.7％)；牙疼240例(12.7％），其中3/4級4例(0.2％);口腔潰瘍72例
（3.8％)，其中3/4級3例(0.2％);口腔疼痛33例(1.7％)，均為1/2級。
聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑研究共報告發(fā)生口腔黏膜炎39例（5.7％)，其中3/4
級5例（0.7％）；牙疼23例（3.4％)，均為1/2級;口腔潰瘍20例(2.9％)，
其中3/4級1例(0.1％)；口腔疼痛9例(1.3％)，其中3/4級1例(0.1％)。
甲狀腺功能異常單藥研究共報告發(fā)生甲狀腺功能減退癥388例(20.6％)，
其中3/4級4例（0.2％），13例（0.7％)因為甲狀腺功能減退癥而暫停/停止
安羅替尼治療；甲狀腺功能亢進癥43例（2.3％），均為1/2級，未發(fā)生因甲狀
腺功能亢進癥而暫停/停止安羅替尼治療。血促甲狀腺激素升高547例
(29.0％)，其中3/4級4例(0.2％)。
聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑研究共報告發(fā)生甲狀腺功能減退癥219例
（31.9％)，其中3/4級2例(0.3％)，9例（1.3％）因為甲狀腺功能減退癥而暫停安羅替尼治療；甲狀腺功能亢進癥78例（11.4％），均為1/2級，3例
（0.4％）因甲狀腺功能亢進癥而暫停安羅替尼治療。血促甲狀腺激素升高101
例(14.7％)，其中3/4級1例(0.1％)。
高脂血癥單藥研究共報告高甘油三酯血癥711例（37.7％），其中3/4級
84例（4.5％)；高膽固醇血癥554例（29.3％)，其中3/4級9例（0.5％)；
低密度脂蛋白升高298例（15.8％)，其中3/4級11例(0.6％)。
聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑研究共報告高甘油三酯血癥188例（27.4％），其
中3/4級23例（3.4％）；高膽固醇血癥159例(23.2％)，其中3/4級5例
(0.7％)；低密度脂蛋白升高41例(6.0％)，其中3/4級1例(0.1％)。
上市后經(jīng)驗
在鹽酸安羅替尼膠囊的上市后使用中，還報告了以下不良反應(yīng)，根據(jù)
MedDRA系統(tǒng)器官分類對藥物不良反應(yīng)進行分類（表4)。由于這些不良反應(yīng)
尚不確定用藥人群的大小，因此尚無法準確估算其發(fā)生率。

本品必須在有抗腫瘤藥物使用經(jīng)驗醫(yī)生的指導(dǎo)下服用。
出血 VEGFR抑制劑類藥物有可能增加出血風險。接受安羅替尼治療的患者有出血事件報告，包括嚴重出血和死亡事件(參見[不良反應(yīng)])。
在治療期間應(yīng)對患者的出血相關(guān)體征和癥狀進行監(jiān)測。具有出血風險、凝血功能異常的患者應(yīng)慎用本品，服用本品期間應(yīng)嚴密監(jiān)測血小板、凝血酶原時間。
對于出現(xiàn)2級出血事件的患者應(yīng)暫停安羅替尼治療，如兩周內(nèi)恢復(fù)至＜2級，則下調(diào)一個劑量繼續(xù)用藥。如再次出血，應(yīng)永久停藥。一旦出現(xiàn)3級或以上的出血事件，則永久停藥(參見[用法用量])。
因臨床試驗排除了存在出血體質(zhì)跡象或病史、用藥前4周內(nèi)出現(xiàn)≥CTCAE3級的任何出血事件、存在未愈合創(chuàng)口、潰瘍或骨折、因此具有以上風險的患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。
高血壓 接受安羅替尼治療的患者有高血壓報告(參見[不良反應(yīng)])，多在服藥后2周內(nèi)出現(xiàn)，不隨間斷停藥而波動。
開始用藥的前6周應(yīng)每天監(jiān)測血壓。后續(xù)用藥期間每周監(jiān)測血壓2～3次，發(fā)現(xiàn)高血壓或頭痛、頭暈癥狀應(yīng)積極與醫(yī)生溝通并在醫(yī)師指導(dǎo)下接受降壓藥物治療、暫停鹽酸安羅替尼治療或劑量調(diào)整。
當發(fā)生3/4級高血壓(收縮壓≥180mmHg或舒張壓≥110mmHg)，應(yīng)暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)3/4級高血壓，應(yīng)下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥(參見[用法用量]表1)。如3/4級高血壓持續(xù)，建議停藥。
出現(xiàn)高血壓危象的患者應(yīng)立即停用本品并去心內(nèi)科就診。
氣胸 接受安羅替尼治療的患者有氣胸報告(參見[不良反應(yīng)])。腫瘤患者肺及胸膜下病灶退縮存在自發(fā)性氣胸風險，接受安羅替尼治療后出現(xiàn)突發(fā)胸痛或呼吸困難等癥狀，須立即就醫(yī)。確認氣胸的患者應(yīng)于醫(yī)院行閉式引流術(shù)或其它醫(yī)學干預(yù)。
腹瀉 接受安羅替尼治療的患者有腹瀉報告(參見[不良反應(yīng)])。
用藥期間，注意評估是否有脫水或電解質(zhì)失衡，必要時考慮靜脈補液，使用洛哌丁胺、益生菌和思密達治療。嚴重時也可考慮預(yù)防性抗生素治療并加用生長抑素。
對發(fā)生嚴重或持續(xù)性腹瀉、甚至脫水的患者，如果可以排除或鑒別為其他原因(腸道菌群紊亂、免疫功能低下、類癌綜合征等)導(dǎo)致的腹瀉外，可采取包括暫停用藥、下調(diào)一個劑量直至永久停藥措施(參見[用法用量]表1)。
牙齦口腔腫痛
接受安羅替尼治療的患者有口腔疼痛、口腔黏膜炎和牙疼的報告(參見[不良反應(yīng)])。
針對牙齦口腔腫痛，應(yīng)保持口腔清潔、注意控制疼痛，減少多重感染，阻止口腔粘膜炎進一步加重。可推薦使用包括含利多卡因、碳酸氫鈉或氯己定等含漱劑或相應(yīng)的涂劑對癥處理，促進愈合。注意均衡營養(yǎng)和水的攝取，個性化膳食，避免熱、辛辣食物，禁煙酒，禁用含酒精的含漱劑。必要時可到口腔科就診。
發(fā)生牙齦口腔腫痛時，可采取包括暫停用藥、下調(diào)一個劑量直至永久停藥措施(參見[用法用量]表1)。
手足綜合征 接受安羅替尼治療的患者有手足綜合征報告(參見[不良反應(yīng)])。多在給藥2周內(nèi)出現(xiàn)，表現(xiàn)為手足掌底部位皮膚腫脹、剝落、水泡、皸裂、出血或紅斑的復(fù)合表現(xiàn)，常伴有疼痛。
2級手足綜合征患者應(yīng)采取對癥治療處理，包括加強皮膚護理，保持皮膚清潔，避免繼發(fā)感染，避免壓力和摩擦；局部使用含尿素和皮質(zhì)類固醇成分的乳液或潤滑劑；發(fā)生感染時局部使用抗真菌藥或抗生素治療，建議在皮膚專科醫(yī)師指導(dǎo)下使用。如出現(xiàn)≥3級的手足綜合征，應(yīng)下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥(參見[用法用量]表1)。如不良反應(yīng)仍持續(xù)，應(yīng)停藥。
QT間期延長 接受安羅替尼治療的患者有QT間期延長報告(參見[不良反應(yīng)])。QTc間期延長可能導(dǎo)致室性快速性心律失常(如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速)或猝死風險增加，治療期間應(yīng)每6～8周常規(guī)監(jiān)測心電圖。
患有先天性長QT間期綜合征的患者應(yīng)避免使用本品。患有充血性心力衰竭、電解質(zhì)異常或使用已知能夠延長QTc間期的藥物的患者應(yīng)定期(每3-6周)進行心電圖和血電解質(zhì)的監(jiān)測。連續(xù)兩次獨立心電圖檢測QTc間期＞500ms的患者應(yīng)暫停用藥，直至QTc間期≤480ms或降至基線水平(當基線QTc間期＞480ms)，應(yīng)下調(diào)一個劑量用藥。
對于出現(xiàn)任何級別的QTc間期延長(≥450ms)并伴有下列任何一種情況的患者應(yīng)永久停用本品；尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速、多形性室性心動過速、嚴重心律失常的癥狀或體征，并及時去心內(nèi)科就診。
蛋白尿 接受安羅替尼治療的患者有蛋白尿報告(參見[不良反應(yīng)])。
基礎(chǔ)腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下慎用安羅替尼并密切監(jiān)測。建議患者每6～8周檢查尿常規(guī)，對連續(xù)2次尿蛋白≥ 者，須進行24小時尿蛋白測定，根據(jù)不良反應(yīng)級別采取包括暫停用藥、劑量調(diào)整和永久停藥等處理措施(參見[用法用量]表1)。
高脂血癥 接受安羅替尼治療的患者有高脂血癥報告(參見[不良反應(yīng)])。高脂血癥的患者建議調(diào)整為低脂飲食。2級或更高級別的高膽固醇血癥(≥7.75mmol/L)，或2級或更高級別的高甘油三酯血癥(≥2.5×正常值上限)，應(yīng)使用羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑等降血脂藥物治療。
癲癇發(fā)作 接受安羅替尼治療的患者有癲癇發(fā)作的報告(參見[不良反應(yīng)])。尚不確定本品是否可導(dǎo)致癲癇或增加癲癇風險，既往有癲癇病史的患者應(yīng)慎用。
可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS) 可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)在VEGFR抑制劑類藥物治療腫瘤中有報道，并且可能致命。RPLS是一種神經(jīng)障礙，可能伴隨著頭痛、癲癇、嗜睡、意識模糊、失明和其他視覺和神經(jīng)功能障礙。可能伴隨輕度至重度高血壓。已確認的RPLS最佳診斷方法為核磁共振。在安羅替尼研究中尚未報告此類事件發(fā)生，在實際使用過程中，應(yīng)密切監(jiān)測相關(guān)的癥狀和體征，一旦發(fā)生RPLS的患者應(yīng)永久停藥。
傷口愈合延緩 在VEGFR抑制劑類藥物治療腫瘤中有報道出現(xiàn)傷口愈合緩慢。臨床研究中接受安羅替尼治療的患者發(fā)現(xiàn)過愈合不良的報告(參見[不良反應(yīng)])。建議正在進行重大外科手術(shù)的患者暫停給藥以預(yù)防該現(xiàn)象發(fā)生。對于重大外科手術(shù)后何時開始治療的臨床經(jīng)驗有限。因此應(yīng)根據(jù)接受重大外科手術(shù)后患者的康復(fù)程度，由臨床醫(yī)師判斷是否重新開始給藥。

孕婦
尚無妊娠期婦女服用安羅替尼的研究資料。動物實驗表明藥物存在生殖毒性包括致畸性，推測安羅替尼可抑制胎兒血管生成。
育齡期女性在接受本品治療期間和治療結(jié)束至少6個月內(nèi)應(yīng)采取有效的避孕措施。
妊娠期婦女禁用，如在使用過程中發(fā)現(xiàn)妊娠，建議停用本品并于婦產(chǎn)科就診。
哺乳期婦女
尚無哺乳期婦女服用安羅替尼的資料。尚不清楚本品和/或其代謝產(chǎn)物可分泌到人乳汁中。由于許多藥物都可分泌到人乳汁中，并且藥物對乳兒有潛在嚴重不良反應(yīng)，哺乳期婦女禁用鹽酸安羅替尼。

本品目前尚未開展正式的藥物相互作用研究。
CYP1A2和CYP3A4/5誘導(dǎo)劑及抑制劑對安羅替尼的影響
安羅替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代謝。
CYP3A4/5誘導(dǎo)劑(利福平、利福布丁、利福噴丁、地塞米松、苯妥英、卡馬西平或苯巴比妥等)，和CYP1A2誘導(dǎo)劑(孟魯司特、奧美拉唑、莫雷西嗪等)可能加速安羅替尼的代謝，減低安羅替尼的血漿濃度。
CYP3A4/5強抑制劑(酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泰利霉素、沙奎那韋、利托拉韋等)，和CYP1A2強抑制劑(環(huán)丙沙星、依諾沙星和氟伏沙明)，可能減慢安羅替尼代謝，增加安羅替尼的血漿濃度。
建議避免與CYP1A2和CYP3A4的抑制劑及誘導(dǎo)劑合用。
安羅替尼對其他藥物的影響
安羅替尼對CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19有中等強度的抑制作用(IC50在1-10μM范圍內(nèi))，對CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4無明顯的誘導(dǎo)作用。應(yīng)避免安羅替尼與經(jīng)這些酶代謝的窄治療范圍的藥物同時應(yīng)用，如經(jīng)CYP3A4代謝的阿芬太尼和麥角胺，經(jīng)CYP2C9代謝的華法林等。

局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌
在兩項隨機對照臨床試驗中評價了安羅替尼單藥用于局部晚期/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的有效性。
ALTER0303是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的Ⅲ期臨床試驗，納入了437例經(jīng)過至少兩種系統(tǒng)化療后失敗(EGFR突變和ALK陽性的患者還需接受過相應(yīng)的靶向藥物治療后進展)的晚期/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者。主要研究終點為總生存期(OS)，次要終點包括無進展生存期(PFS)和客觀緩解率(ORR)。患者按2：1隨機分為兩組：試驗組給予安羅替尼12mg，每日一次，連服2周停藥1周(n=294)；對照組給予安慰劑(n=143)。
437例受試者中，55.6％為60歲以下；65.2％為男性；20.1％為ECOG評分0分，79.3％為1分；5.0％為ⅢB期，94.5％為Ⅳ期；76.9％為腺癌，19.7％為鱗癌或腺鱗癌，3.4％為其它亞型；31.6％的患者具有EGFR突變，1.6％為ALK陽性，96.4％的基因突變陽性患者接受了相應(yīng)靶向治療；52.9％接受了兩種系統(tǒng)化療方案治療，43.0％接受了三種及以上系統(tǒng)化療方案治療；41.9％既往接受過放療。兩組的基線性別、年齡、分期、ECOG評分、組織學類型、基因突變狀態(tài)、既往治療史具有可比性。安羅替尼組中位治療時間為6個周期，安慰劑組中位治療時間為2個周期。
研究在發(fā)生了292例生存事件(66.8％)時對主要終點進行了有效性分析。安羅替尼組中位總生存期為9.5月(95％CI為8.1～10.5)，安慰劑組為6.4月(95％CI為4.9～8.0)，安羅替尼組中位總生存期較安慰劑組延長，風險比(HR)為0.70，95％CI為0.55～0.89，p＝0.002，對比安慰劑，安羅替尼降低了30％的死亡風險。接受安羅替尼治療的患者1年生存率為39.5％，安慰劑組為27.8％。主要有效性數(shù)據(jù)見表5。
表5：ALTER0303的主要有效性結(jié)果(FAS)
注：每月按30.4天計；
FAS：全分析集；mOS：中位總生存期；mPFS：中位無進展生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；ORR：客觀緩解率；DCR：疾病控制率。
圖1：ALTER0303兩組生存期(OS，月)的療效對比(FAS集)
基于EGFR基因突變狀態(tài)的亞組分析
在ALTER0303研究中，31.6％(138/437)的患者為EGFR突變陽性，陽性患者和陰性患者均觀察到了OS的獲益。在ALTER0302研究中EGFR突變陽性(21例)和陰性或狀態(tài)不明亞組(96例)也觀察到了一致獲益趨勢，表6列出了ALTER0303試驗EGFR突變患者的亞組分析數(shù)據(jù)。
表6：ALTER0303研究中EGFR突變亞組的療效結(jié)果
注：每月按30.4天計。
在ALTER0303研究中未對EGFR突變陽性患者接受既往靶向藥物治療后進展的患者，檢測T790M耐藥突變，針對T790M陽性患者的獲益尚需進一步研究證實。安羅替尼針對該人群的研究正在進行中。
晚期軟組織肉瘤
在兩項臨床試驗中評價了安羅替尼膠囊治療轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤的有效性。
ALTER0203研究是一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照的確證性臨床試驗，納入233例具有可測量病灶、既往至少接受過含蒽環(huán)類化療方案治療后進展或復(fù)發(fā)(腺泡狀軟組織肉瘤、透明細胞肉瘤除外)的轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者。本項研究納入滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、未分化多形性肉瘤/惡性纖維組織細胞瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤、透明細胞肉瘤、上皮樣肉瘤共8個亞型，其中158例患者，服用安羅替尼12mg，連用二周停藥一周治療，對照組75例。
鹽酸安羅替尼組有效性結(jié)果見表7、表8和圖2。
表7：ALTERO203研究有效性結(jié)果(FAS集)
*：每月按30.4天計；&：截止2017年4月30日；#：截止2018年4月30日。
FAS：全分析集；mPFS：中位無進展生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；ORR：客觀緩解率；DCR：疾病控制率。
表8：ALTER0203研究各病理亞型客觀緩解率(％，F(xiàn)AS集)
ORR：客觀緩解率；DCR：疾病控制率。
圖2：ALTER0203研究無進展生存Kaplan-Meier曲線(PFS，月)(FAS)
小細胞肺癌
在一項隨機對照臨床試驗中評價了安羅替尼單藥治療小細胞肺癌的有效性。
ALTER1202是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的Ⅱ期臨床試驗，納入119例具有可測量病灶、既往至少接受過2種化療方案治療后進展或復(fù)發(fā)的小細胞肺癌患者，其中安羅替尼組81例。
119例患者中，ECOG評分0分占5.9％，85.7％1分，8.4％2分；10.9％為局限期，89.1％為廣泛期。其中25.2％的患者基線伴腦轉(zhuǎn)移；76.5％患者既往接受了2種系統(tǒng)化療方案治療，23.5％接受超過2種，71.4％既往接受過放療。兩組患者的基線均衡可比。安羅替尼組中位治療時間4.6個周期，安慰劑組1.6個周期。
截止2018年6月30日，安羅替尼組中位無進展生存期4.1月(95％CI：2.8-4.2)，安慰劑組0.7月(95％CI：0.7-0.8)，腫瘤復(fù)發(fā)風險(HR)降低80.8％，差異有顯著統(tǒng)計學意義(HR=0.192，95％CI：0.117-0.315，p＜0.0001)。
安羅替尼組和安慰劑組的中位總生存期分別為7.3月(95％CI：6.5-10.5)和4.9月(95％CI：2.6-6.7)，死亡風險(HR)降低47.2％，差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.528，95％CI為0.304-0.918，p=0.0210)。主要有效性結(jié)果見表9、圖3。
表9：ALTER1202的主要有效性結(jié)果(FAS)
注：每月按30.4天計；
FAS：全分析集；mPFS：中位無進展生存期；mOS：中位總生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；ORR：客觀緩解率；DCR：疾病控制率。
圖3：ALTER1202研究無進展生存Kaplan-Meier曲線(PFS，月)(FAS)
安羅替尼在廣泛期小細胞肺癌中的確證性試驗正在進行中。
局部晚期/轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌
在兩項臨床試驗中評價了安羅替尼單藥用于局部晚期/轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌的有效性。
ALTER01031是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑平行對照的關(guān)鍵臨床試驗，納入91例具有可測量病灶、無法手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌患者，其中安羅替尼組62例。
截止2018年9月30日，安羅替尼組中位無進展生存期20.7月(95％C1：14.03-34.63)，安慰劑組11.1月(95％C1：5.82-14.32)，腫瘤復(fù)發(fā)風險(HR)降低47％，差異有顯著統(tǒng)計學意義(HR=0.53，95％CI：0.30-0.95，p=0.0289)。本試驗允許交叉，截止統(tǒng)計日期，兩組的中位總生存期均未獲得。主要有效性結(jié)果見表10、圖4。
表10：ALTER01031的主要有效性結(jié)果(FAS)
注：每月按30.4天計；
FAS：全分析集；mPFS：中位無進展生存期；mOS：中位總生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；ORR：客觀緩解率；DCR：疾病控制率。
圖4：ALTER01031研究無進展生存Kaplan-Meier曲線(PFS，月)(FAS)
進展性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌
在一項隨機對照臨床試驗中評價了安羅替尼單藥治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的有效性。試驗納入113例具有可測量病灶、無法手術(shù)的放射性碘難治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性分化型甲狀腺癌患者，其中安羅替尼組76例。
截止2020年1月1日，安羅替尼組中位無進展生存期40.5月(95％Cl：28.29，-)，安慰劑組8.4月(95％CI：5.59-13.80)，腫瘤復(fù)發(fā)風險(HR)降低79％，差異有顯著統(tǒng)計學意義(HR=0.21，95％CI：0.12-0.37，p＜0.0001)。本試驗允許交叉，不考慮后續(xù)24例安慰組患者進展后使用安羅替尼治療的干擾，安慰組中位OS為52.8月(95％CI：24.81，-)，試驗組OS尚未達到(95％CI：50.73，-)，試驗組OS有獲益趨勢(HR=0.57，95％Cl：(0.29-1.12)，p=0.0976)，主要有效性結(jié)果見表11、圖5。
入組前12個月內(nèi)有影像學進展的共91例，其中安羅替尼組62例；入組前12個月內(nèi)有影像學進展，同時滿足TSH抑制劑治療下TSH≤0.5mIU/L，和放射性碘難治[定義為(1)病灶不具有碘親和性：低碘飲食、充分TSH升高(≥30mIU/L)條件下RAI掃描后證實不存在RAI攝取、或(2)RAI積累劑量≥600mCi或22GBq且距離入組至少間隔3個月、或(3)雖然RAI治療時存在碘-131親和性，但放射學檢查證實RAI治療后的12個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進展]的有74例，其中安羅替尼組54例。針對以上2類人群進行療效分析，提示安羅替尼較安慰劑在PFS、OS、ORR與整體人群獲益趨勢一致，且存在統(tǒng)計學差異，見表12。
表11：ALTER01032的主要有效性結(jié)果(FAS)
注：每月按30.4天計；
FAS：全分析集；mPFS：中位無進展生存期；mOS：中位總生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；SD：疾病穩(wěn)定；ORR：客觀緩解率；DCR：疾病控制率。
圖5：安羅替尼治療分化型甲狀腺癌無進展生存Kaplan-Meier曲線(PFS，月)(FAS)
表12：ALTER01032的主要有效性結(jié)果在特定患者人群的療效分析(FAS)
注：每月按30.4天計；
FAS：全分析集；mPFS：中位無進展生存期；mOS：中位總生存期；CR：完全緩解；PR：部分緩解；ORR：客觀緩解率。
子宮內(nèi)膜癌
在一項單臂臨床試驗中評價了安羅替尼聯(lián)合貝莫蘇拜單抗注射液治療非
MSI-H/dMMR的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的有效性。
TQB2450-Il-08是一項開放、多中心、單臂的II期臨床試驗，入組既往接
受過1-2線全身標準化療方案治療失敗或不能耐受的非MSI-H/dMMR復(fù)發(fā)性或
轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者，接受貝莫蘇拜單抗注射液聯(lián)合鹽酸安羅替尼膠囊治
療。鹽酸安羅替尼的劑量為每次12mg，每日1次，連續(xù)服藥2周，停藥1周;
TQB24501200mg，每21天給藥一次；21天為一個治療周期，治療直至疾病
進展或毒性不耐受。研究主要療效終點為獨立影像評估(IRC)的客觀緩解率
（ORR)，治療期間前54周每6周進行一次療效評估，往后每12周進行一次。
若疑似假性進展，至少4周后再次確認是否疾病進展。本研究注冊階段入組滿
足復(fù)發(fā)/難治標準的患者81例。
截止2024年5月9日，81例患者的中位隨訪時間為27.56（25.53,30.00)。
受試者基線特征：均為中國人，中位年齡為60.5歲，其中25.93％為65歲或以
上;ECOG體質(zhì)狀況評分為0(35.00％)或1(65.00％)；所有受試者既往均
接受過針對EC的全身治療：80.25％接受過一線全身治療，19.75％接受過二線
全身治療；81例受試者均為非MSI-H/dMMR。
注：本研究非MSI、dMMR的檢測由中心實驗室完成；其中MSI狀態(tài)檢測
采用熒光PCR-毛細管電泳法，檢測試劑盒已獲批用于微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測。
MMR通過免疫組織化學方法檢測MLH1、MSH2、MSH6、PMS2，檢測所用抗
體均獲得進口醫(yī)療器械備案。
基于IRC評估的關(guān)鍵有效性結(jié)果見表14.
備注：每月按30.4375天計;NE：基于分析截止日期的數(shù)據(jù)，刪失例數(shù)較
多，事件數(shù)較少，尚不足以算出置信區(qū)間的上限。CR：完全緩解；PR：部分
緩解；SD:疾病穩(wěn)定;ORR:CR PR;DCR:CR PR SD。
基于替代終點獲得附條件批準上市，暫未獲得臨床終點數(shù)據(jù)，有效性和安
全性尚待上市后進一步確證。本適應(yīng)癥的完全批準將取決于正在開展的確證性
隨機對照臨床試驗?zāi)芊褡C實貝莫蘇拜單抗聯(lián)合安羅替尼膠囊治療臨床獲益。

藥理作用
安羅替尼是一種多靶點的受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑。激酶抑制試驗結(jié)果顯示，安羅替尼可抑制VEGFR1(IC50為26.9nM)、VEGFR2(IC50為0.2nM)、VEGFR3(IC50為0.7nM)、c-Kit(IC50為14.8nM)、PDGFRβ(IC50為115nM)的激酶活性。
體外試驗結(jié)果顯示，安羅替尼可抑制多種腫瘤細胞株(786-O、A375、A549、Caki-1、U87MG、MDA-MB-231、HT-29、NCI-H526、HMC-1)的增殖，IC50在3.0～12.5μM之間；在HUVECs細胞中可顯著抑制VEGFR2的磷酸化水平及下游相關(guān)蛋白的磷酸化，在Mo7e細胞中可顯著抑制c-Kit的磷酸化水平及下游相關(guān)蛋白的磷酸化，在U87MG細胞中可顯著抑制PDGFR的磷酸化水平及下游相關(guān)蛋白的磷酸化；可顯著抑制VEGF-A刺激下的HUVECs的增殖、遷移、小管形成；可抑制大鼠動脈環(huán)微血管樣結(jié)構(gòu)的形成。
毒理研究
一般毒理：SD大鼠連續(xù)26周經(jīng)口給予安羅替尼0.2、0.8和3.0mg/kg，停藥恢復(fù)6周，未見不良反應(yīng)劑量(NOAEL)為0.8mg/kg，按體表面積計算，約為臨床用藥劑量(12mg/人)的0.65倍；在3.0mg/kg出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)，毒性靶器官為牙齒和腎臟。Beagle犬連續(xù)39周經(jīng)口給予安羅替尼0.02、0.08和0.32mg/kg，停藥恢復(fù)6周，NOAEL＜0.02mg/kg，按體表面積計算，約為臨床用藥劑量(12mg/人)的0.05倍，主要毒性反應(yīng)為小動脈/微動脈動脈炎及其繼發(fā)性改變。
遺傳毒性：安羅替尼Ames試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞(CHL)染色體畸變試驗以及小鼠骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.25、1.0、4.0mg/kg，雄鼠可見雙側(cè)附睪體積減小(1/24)、輕微～輕度前列腺萎縮(10/24)、輕微～中度精囊腺萎縮(13/24)；雌鼠可見黃體數(shù)、著床腺數(shù)、妊娠率、受孕率、胎盤、子宮、卵巢重量或系數(shù)降低，子宮腺、妊娠黃體萎縮及黃體囊腫，吸收胎數(shù)、著床前/后/總丟失率升高，活胎數(shù)降低。該試驗NOAEL為1mg/kg(按體表面積計算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.8倍)。
胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗中，妊娠大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.3、0.6和1.8mg/kg，可見活胎胎盤重量減輕，早期吸收胎增加，著床后丟失增加，妊娠子宮重量減輕，胎仔個體發(fā)育小，畸胎個數(shù)及發(fā)生畸形胎的窩數(shù)明顯增加(179/200只，22/22窩)，主要畸形表現(xiàn)為水腫、短尾或無尾、卷尾；胎仔腦室擴大的發(fā)生率增加；胎仔尾椎、胸骨柄、劍突、掌骨和近端指(跖)骨骨化點減少，胎仔第Ⅲ、Ⅳ胸骨、顱骨、腰椎和胸椎發(fā)育不全的發(fā)生率增加，肋骨畸形的發(fā)生率增加。該試驗NOAEL＜0.3mg/kg(按體表面積計算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.25倍)。
妊娠兔經(jīng)口給予安羅替尼0.15、0.3、0.9mg/kg，可見妊娠子宮、胎盤子宮、胎盤重量及子宮、卵巢臟器重量/系數(shù)降低，黃體數(shù)、著床腺數(shù)、妊娠率降低，有吸收胎孕兔百分率升高，活胎數(shù)降低，吸收胎數(shù)、丟失率升高，胎仔發(fā)育遲緩(重量降低、骨骼骨化數(shù)/程度降低)，外觀、內(nèi)臟及骨骼變異率或畸形率升高。該試驗NOAEL＜0.15mg/kg(按體表面積計算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.25倍)。
圍產(chǎn)期生殖毒性試驗中，大鼠經(jīng)口給予安羅替尼0.3、0.6和1.8mg/kg，可見親代母鼠死亡，吸收胎數(shù)、死胎數(shù)、有死胎孕鼠百分率升高，體重及攝食量、妊娠率降低；子代大鼠出生存活率、哺育成活率、體重降低。親代母鼠及F1代大鼠的NOAEL為0.6mg/kg(按體表面積計算，約為臨床用藥劑量12mg/人的0.5倍)。安羅替尼可分泌進入乳汁，其在乳汁中的濃度約為血藥濃度的30～50％。
致癌性：安羅替尼尚未進行致癌性研究。

吸收
12例健康受試者空腹口服安羅替尼膠囊5mg，安羅替尼血漿濃度平均達峰時間為9.3小時，體內(nèi)消除較慢，平均消除半衰期為113小時。高脂飲食可降低鹽酸安羅替尼膠囊的口服生物利用度，與高脂食物同時服用時安羅替尼的體內(nèi)總暴露量約為空腹給藥的80％。低中脂飲食對本品的生物利用度影響未知。
19名實體瘤患者中單次空腹口服10、12及16mg安羅替尼膠囊后，原形藥物血漿濃度平均達峰時間約為6～11h；平均消除半衰期為95～116h；在10～16mg劑量范圍內(nèi)，安羅替尼的體內(nèi)暴露水平與給藥劑量呈正相關(guān)，但線性關(guān)系不確定。未見明顯性別差異。15名實體瘤患者采用12mg劑量每天用藥1次，連續(xù)用藥2周停藥1周為一個給藥周期進行給藥后，受試者體內(nèi)原形藥物的血漿藥物濃度在連續(xù)給藥第14天后達到峰值。在第一個周期14天給藥后安羅替尼血藥濃度達到21.1～121ng/mL，停藥一周后安羅替尼血藥濃度下降至5.05～28.5ng/mL；第二個周期14天給藥后安羅替尼血藥濃度達到22.1～101ng/mL。經(jīng)過2個周期用藥后，第二周期與第一周期原形藥物的血漿藥物濃度未見明顯變化。
分布
晚期腫瘤受試者單次空腹口服12mg和16mg鹽酸安羅替尼膠囊后，平均表觀分布容積為2061～3312L。用平衡透析法(體外)測得安羅替尼人血漿蛋白結(jié)合率為93％，在300～1200ng/mL范圍內(nèi)無濃度依賴。
代謝
安羅替尼主要由CYP1A2和CYP3A4/5代謝，其次經(jīng)CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6代謝；安羅替尼不是P-糖蛋白的底物。
排泄
在一項14C標記的安羅替尼物質(zhì)平衡的人體試驗中，腫瘤患者受試者單次口服12mg鹽酸安羅替尼膠囊2648小時(110天)后，檢測到安羅替尼及其主要代謝產(chǎn)物經(jīng)糞和尿累積排泄量約為服藥劑量的62.04％，其中經(jīng)糞便的排泄量為劑量的48.52％，經(jīng)尿液的排泄量為服藥劑量的13.52％。
特殊人群
尚未針對特殊人群如肝腎功能不全人群進行藥代動力學研究。

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